Opera ta przenosi nas do XVI-wiecznej Hiszpanii i opowiada historię infanta Don Carlo, który po stracie ukochanej postanowił żyć w klasztorze. Don Carlo jednak - za namową przyjaciela - nie realizuje tych planów, lecz postanawia zaangażować się na rzecz opozycji względem króla. Wszystko to dzieje się w cieniu hiszpańskiej inkwizycji. Friedrich Schiller napisał Don Carlo w 4 lata i był to jego pierwszy dramat napisany wierszem. Sam dramat nie należy do najzręczniejszych - jeśli chodzi o akcję i głównych bohaterów. Jednak Giuseppe Verdi zobaczył w postaciach głębię zróżnicowanych emocji, a poprzez kontekst historyczny mógł wyrazić wolnościowe i antyklerykalne dążenia. Jest to wielkie dzieło Verdiego łączące włoskie melodramma z francuską grand opéra. Samo dzieło dziś wystawia się jako jedną z trzech wersji: francuską 5-aktową z 1867 roku, włoską 4-aktową z 1884 roku, włoską ("Modena") 5-aktową z 1886 roku. Premiera opery odbyła się 11 marca 1867 roku w Paryżu.